Mechanizmy działania antykoncepcji hormonalnej

Kategoria: Mechanizmy działania

31 marzec 2014

Działanie hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych jest warunkowane obecnością estrogenu (głównie etylenoestradiolu) oraz odpowiedników progesteronu (syntetycznych gestagenów). Produkty te można podzielić na:

a) zawierające estrogeny i gestageny: (dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne, plastry antykoncepcyjne, hormonalne wkładki dopochwowe);

b) zawierające jedynie gestageny: (jednoskładnikowe tabletki antykoncepcyjne, tzw. minitabletki gestagenne, implanty, hormonalne wkładki domaciczne, iniekcje progestagenne, tabletki gestagenne stosowane w antykoncepcji postkoitalnej).

Działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych są złożone i wielokierunkowe¹:

a)główne działanie: zatrzymanie owulacji na skutek hamowania wydzielania FSH, a następnie estrogenu i LH.

b) dodatkowe mechanizmy obejmują: zmiany w śluzie szyjkowym- gestagenozależne-ograniczają penetrację przez plemniki; zmiany w błonie śluzowej macicy (zahamowanego jej rozwoju w fazie wzrostowej- estrogen, zaburzenia dojrzewania w fazie wydzielniczej- gestagen)- wpływają na transport plemników, a także mogą potencjalnie utrudniać lub uniemożliwić zagnieżdżenie zarodka w macicy; wpływ na perystaltykę jajowodów, kurczliwość i ruch rzęsek (gestageny), co może to potencjalnie przyspieszać lub opóźniać transport embrionu i w konsekwencji utrudnić lub uniemożliwić implantację².

1a. Hormonalne preparaty dwuskładnikowe a:

a) Wzrost pęcherzyków i możliwość owulacji.

Hormonalne preparaty dwuskładnikowe (tabletki, plastry, wkładki dopochwowe) zawierają obecnie bardzo małe dawki hormonów, co zwiększyło to bezpieczeństwo stosowania tych środków, ale też prawdopodobieństwo wystąpienia owulacji³.Przy zastosowaniu małych dawek sztucznych hormonów obserwuje się większe stężenia progowe poziomu LH i FSH⁴, a także pewną aktywność jajników prowadzącą do rekrutacji i rozwoju pęcherzyków jajnikowych. W najnowszych badaniach stwierdza się, że średni wzrost pęcherzyków jajnikowych u kobiet stosujących tę antykoncepcję jest porównywalny do naturalnych cykli (1,36 mm/dzień oraz 1,42 mm/dzień). W badaniu porównującym supresję jajników na skutek podawania dwuskładnikowych tabletek i zastosowania wkładek dopochwowych stwierdzono u 61% kobiet stosujących tabletki wzrost pęcherzyków (> 8 mm, u 18% powyżej 18 mm)⁵. Przy stosowaniu 7-dniowej przerwy zauważa się większy wzrost pęcherzyków jajnikowych niż przy przerwie 5-dniowej lub podawaniu ciągłym, ciągłe podawanie hormonów przez 84 dni skuteczniej hamuje wzrost pęcherzyków jajnikowych (u 36 badanych kobiet żaden dominujący pęcherzyk się nie rozwinął) w stosunku do podawania tradycyjnego (21/7 dni), gdzie u 8 na 36 kobiet zarejestrowano obecność dominujących pęcherzyków (16,1 ± 3,3 mm), z czego 2 z nich owulowały⁶.

Jedno z badań wykazało, że 30% cykli z zastosowaniem różnych doustnych dwuskładnikowych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych zakończyło się owulacją⁷. W trakcie innego badania owulacja wystąpiła w 12–28% cykli, w których dokładnie (bez pominięcia) podawano dwuskładnikowe tabletki z 0,02 mg etylenoestradiolu⁸. Supresja jajników przy zastosowaniu plastrów czy wkładek dopochwowych jest większa niż przy zastosowaniu tabletek.⁹.

b) wpływ na śluz szyjkowy:

Na ogół przyjmuje się, że w przypadku wystąpienia owulacji śluz szyjkowy, który pod wpływem gestagenów staje się gęsty, dostatecznie zabezpieczy przed ciążą, utrudniając penetrację plemnikom. Są jednak badania dotyczące wkładek domacicznych z lewonorgestrelem, z których wynika, że kiedy owulacja zachodzi (wkładki te hamują owulację w 10–50% cykli), śluz jest podobny do normalnego (takiego, jaki się obserwuje w okresie owulacyjnym), gdy owulacja natomiast jest zablokowana, śluz jest gęsty¹⁰. Brakuje podobnych danych odnoszących się do tabletek i nie wiemy, czy w przypadku, kiedy wystąpi owulacja, zmiany w śluzie całkowicie utrudnią transport spermy i czy na skutek tego zapłodnienie nie będzie w ogóle możliwe. Szczególnie, że jajeczkowanie, ilość oraz struktura śluzu szyjkowego ułatwiającego transport plemników (wodnisty, przejrzysty, bardzo ciągliwy) ściśle zależy od stężenia estrogenu, który jest wytwarzany przez dominujący pęcherzyk jajnikowy¹¹.

c) wpływ na błonę śluzową macicy:

 Stosowanie dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych hamuje pełny wzrost błony śluzowej macicy, wskutek czego endometrium staje się cienkie i płaskie. Grubość endometriumjest ważnym znacznikiem jego receptywności (zdolności do przyjęcia zarodka). Im jest ono grubsze (powyżej 10 mm zależność ta już nie jest taka istotna¹²), tym więcej implantacji przebiega prawidłowo, zarówno w cyklach naturalnych, jak też w transferze embrionu do macicy, czy w sztucznej inseminacji stosowanych w procedurach sztucznego rozrodu¹³ (na przykład przy grubości poniżej 7 mm obserwuje się 13,6%, a przy 10 mm 50% udanych implantacji w trakcie in vitro¹⁴). Są także doniesienia, że implantacja zachodzi również przy cieńszym endometrium poniżej 6–7 mm, gdy zarodek jest „wysokiej jakości”¹⁵. W procedurach zapłodnienia pozaustrojowego zwraca się także uwagę, że bez względu na „jakość zarodka” implantacja nie zakończy się powodzeniem, jeżeli tkanka endometrialna nie jest „gościnna” wobec blastocysty i „gotowa” na implantację¹⁶. W badaniach porównujących supresję jajników po podaniu doustnej antykoncepcji i wkładek dopochwowych sprawdzano także wpływ tych środków na grubość endometrium. W tych eksperymentach endometrium nie zmieniało się, przyjmując średnią grubość 4,1 ± 1,4 mm (tabletki) vs 4,1 ± 1,6 mm (wkładki dopochwowe), niezależnie od tego, jak duża był wzrost pęcherzyków jajnikowych¹⁷. W innym badaniu porównującym supresję jajników między konwencjonalnym podawaniem tabletek (21 dni + 7 dni przerwy) i 3 × 28 dni bez przerwy (84 dni) zaobserwowano zmniejszoną grubość endometrium na stałym poziomie 3–5 mm, Nie stwierdzono znaczących różnic w grubości endometrium między tymi dwoma schematami podawania¹⁸. W innym badaniu, po 3 miesiącach stosowania tabletek, wielkość i ilość gruczołów macicznych została znacząco zredukowana, a po 13 miesiącach u 63% użytkowniczek zarejestrowano zanik endometrium (atrofię)¹⁹.

Z powyższych danych wynika, że preparaty dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej w sposób znaczący hamują wzrost i dojrzewanie błony śluzowej macicy. Może to potencjalnie utrudniać lub uniemożliwiać implantację zarodka, gdyż właściwie przygotowane endometrium należy do niezbędnych warunków jej udanego zakończenia. Zaprezentowane powyżej doniesienia sygnalizują, że przy stosowaniu dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych, nawet bez pominięcia dawki, występuje ryzyko wystąpienia owulacji. Dlatego też należałoby wziąć je pod uwagę w ocenie działania utrudniającego zagnieżdżenie zarodka, gdyż w przypadku, gdy owulacja wystąpi, mechanizm ten potencjalnie może zadziałać. Jeśli dodamy do tego ryzyko pominięcia tabletki, a według jednego z badań może się to zdarzyć u ponad 47% użytkowniczek²⁰, to inne mechanizmy, takie jak zagęszczenie śluzu szyjkowego, wpływ na perystaltykę jajowodów, hamowanie wzrostu błony śluzowej macicy mogą mieć większy wpływ na skuteczność tej formy antykoncepcji, niż to się zwykle zakłada. Niektórzy producenci dwuskładnikowych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych podają informację o możliwym działaniu przeciwzagnieżdżeniowym zarówno w ulotkach, jak i w materiałach reklamowych. Istnieją też inni, którzy nic nie piszą na ten temat lub podana informacja jest niepełna albo niezrozumiała dla pacjentki²¹.

1b. Zawierające jedynie gestageny:

Implanty:

U kobiet stosujących implanty zawierające gestageny częściowo zostaje zahamowana owulacja, w pierwszym roku owuluje około 10% kobiet, później owulacja może zachodzić w 30–70% cykli. Podaje się, że preparaty te działają główne poprzez wpływ na jakość śluzu oraz na endometrium. Obserwuje się hamowanie wzrostu, nacieki zapalne i zmiany zanikowe w endometrium, które mogą teoretycznie hamować implantację²² Zmiany w strukturze i unaczynieniu endometrium, oceniane histeroskopowo, występowały we wszystkich cyklach (bezowulacyjnych i owulacyjnych). Autorzy badania sugerują, że wspomniane zmiany oraz hamowanie owulacji (u 80% kobiet) mogą mieć udział w skuteczności omawianej metody²³. Jest to jedna z najmniej zawodnych metod, której skuteczność teoretyczna jest równa praktycznej i wynosi 0,05%²⁴. Tak wysoka efektywność podobna do wkładek domacicznych przy niepełnym hamowaniu owulacji i głębokich zmianach w endometrium może świadczyć o tym, że mechanizmy działania po zapłodnieniu mogą mieć w niej rzeczywisty udział.

 Minitabletki gestagenne:

Podaje się, że 40–50% kobiet przyjmujących tabletki zawierające małe dawki gestagenu (tzw. minipigułki, minitabletki) owuluje i miesiączkuje regularnie²⁵. Według innych autorów obserwuje się normalną owulację w 18–84% cykli, jak również wzrost pęcherzyka jajnikowego z następczą niewydolnością ciałka żółtego, wzrost pęcherzyka bez owulacji czy też całkowite zahamowanie owulacji²⁶.Autorzy innych podręczników akademickich również podają, że u części kobiet stosujących

ten rodzaj antykoncepcji występuje owulacja²⁷. Zmiany w endometrium mogą być różne – od atrofii (zaniku) poprzez zburzenia wydzielania, do nieregularnego wydzielania albo też zostają zachowane właściwe funkcje błony śluzowej²⁸. Niektórzy autorzy sugerują,że głównym mechanizmem odpowiadającym za działanie antykoncepcyjne są zmiany w śluzie szyjkowym²⁹. Zmiany w śluzie utrudniające penetrację plemnikom są krótkotrwałe, dlatego zaleca się przyjmować minitabletki o stałej porze dnia, a każda zwłoka w przyjęciu tabletek zmniejsza ich skuteczność. Producenci wskazują na konieczność zastosowania dodatkowego zabezpieczenia przy opóźnieniu przyjęcia minitabletki dłuższym niż 12 h. Preparaty mogą wpływać na czynności jajowodów i w konsekwencji zaburzać transport zarodka. Uważa się, że zaburzony transport jajowodowy jest główną przyczyną ciąż pozamacicznych. Więcej ciąż pozamacicznych zauważa się u kobiet stosujących minitabletki niż tabletki dwuskładnikowe³⁰ (i nawet więcej niż przy stosowaniu wkładek domacicznych zawierających gestagen), co może przemawiać za tym, że zaburzenie transportu jajowodowego może też mieć swój udział w działaniu minitabletek³¹. Podaje się, że minipigułki są bardziej zawodne od tabletek dwuskładnikowych w praktycznym użyciu³². W świetle zgromadzonych danych, pomimo że w ostatnim czasie nie wykonuje się zbyt wielu badań na temat sposobu działania minitabletek gestagennych, nie można wykluczyć, że metoda ta jest całkowicie wolna od wpływu na proces zagnieżdżenia zarodka w macicy.

Iniekcje progestagenne

a) Główne działanie iniekcji progestagennych- zahamowanie owulacji, (stężenie FSH i LH zmniejsza się, a pik LH nie występuje. Obniżenie FSH nie jest tak znaczne, jak podczas podawania dwuskładnikowych tabletek hormonalnych. Nie dochodzi do całkowitego ograniczenia folikulogenezy jajnikowej, a obserwowane stężenia estrogenów odpowiadają ilości obserwowanej we wczesnej fazie folikularnej³³).

b) Dodatkowe działania: zmiany w śluzie szyjkowym i endometrium42 oraz wpływ na czynność jajowodów³⁴.

1 Contraception, [w:] G. F. Cunningham (red.), Williams obstetrics…, s. 727.

2 C. A. Frye, op. cit., s. 31. S. J. Sondheimer, Oral contraceptives: mechanism of action, dosing,

safety, and efficacy, „Cutis” 2008, t. 81, s. 19–20. R. T. Burkman, K. L. Dardano, P. E. Bailey-

Sarnell, Antykoncepcja, A. Zieliński (tłum.), [w:] R. Dębski (red.), Ginekologia Kliniczna,

Kraków 2009, t. 3, s. 867.

3 P. G. Stubblefield, Planowanie rodziny, [w:] J. S. Berek, E. Novak, Ginekologia, Warszawa

2008, t. 1, s. 289.

4 Ibidem.

5 K. A. Petrie, A. H. Torgal, C. L. Westhoff, Matched-pairs analysis of ovarian suppression

during oral vs. vaginal hormonal contraceptive use, „Contraception” 2011, t. 84, s. e2.

6 R. L. Birtch, O. A. Olatunbosum, R. A. Pierson, Ovarian follicular dynamics during conventional

vs continous oral contraceptive use, „Contraception” 2006, t. 73, s. 235.

7 A. R. Baewald, R. A. Walker, R. A. Pierson, Growth rates ovarian follicles during natural

menstrual cycles, oral contraception cycles, and ovarian stimulation cycles, „Fertility and Sterility”

2009, t. 91, s. 443–444.

8 R. A. Pierson, D. F. Archer, M. Moreau et al., Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives:

follicular development and ovulation in normal cycles and after an intentional dosing error, „Fertility

and Sterility” 2003, t. 80, nr 1, s. 38.

9 R. A. Pierson, D. F. Archer, M. Moreau et al., Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives…,

s. 42. K. A. Petrie, A. H. Torgal, C. L. Westhoff, Matched-pairs analysis of ovarian…, s. e3.

10 G. Benagiano, F. M. Primiero, M. Farris, Review. Clinical profile of contraceptive progestins,

„The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care” 2004, t. 9, s. 187.

11 K. Bugge, K. S. Richter, J. Bromer, et. al., Pregnancy rates following in vitro fertilization

“are reduced with a thin endometrium, but are unrelated to endometrial thickness above 10 millimeters,

„Fertility and Sterility” 2004, t. 82, s. S199.

12 T. Fiumino, A. Kuwata, A. Teranischi et al., Significance of endometrium thickness to evaluate

endometrial receptivity for embryos in natural cycle, „Fertility and Sterility” 2008, t. 90,

s. S159. K. S. Richter, K. R. Bugge, J. G. Bromer, Relationship between endometrial thickness and

embryo implantation, based on 1. 294 cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-

stage embryos, „Fertility and Sterility” 2007, t. 87, s. 53. S. Esmailzadeh, M. Faramarzi, Endometrial

thickness and pregnancy outcome after intrauterine insemination, „Fertility and Sterility”

2007, t. 88, s. 432.

13 K. Bugge, K. S. Richter, J. Bromer et. al., Pregnancy rates following in vitro fertilization…,

s. S199.

14 K. S. Richter, K. R. Bugge, J. G. Bromer, Relationship between endometrial thickness…, s. 57.

15 A. Halbersztadt, J. Pająk, P. Nowicki et al., Implantacja a antygenowość…, s. 74.

16 K. A. Pietre, A. H. Torgal, C. L. Westhoff, Matched-pairs analysis of ovarian…, s. e3.

17 R. L. Birtch, O. A. Olatunbosum, R. A. Pierson, Ovarian follicular dynamics…, s. 239.

18 F. Ludicke, E. Johannisson, F. M. Helmerhoust et al., Effect of a combined oral contraceptive

containing 3 mg of drospirenone and 30 ug of ethinyl estradiol on the human endometrium,

„Fertility and Sterility” 2001, t. 76, s. 103.

19 A. Brown, Long-term contraceptives, „Best Practice & Research Clinical Obstetrics and

Gynaecology” 2010, t. 24, s. 618.

20 M. Prusak, Mechanizm działania hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych. Porównanie

informacji zawartych w ulotkach dla pacjentek i w podręcznikach akademickich, „Życie

i Płodność” 2009, t. 8, s. 42–43.

21 R. Rivera, I. Yacobson, D. Grimes, The mechanism of action of hormonal…, s. 1265.

22 I. C. Barbosa, A. M. Jr, E. Coutinho et al., Effect of single Silastic contraceptive implant

containing nomegestrol acetate (Uniplant) on endometrial morphology and ovarian function for 1

year, „Contraception” 2006, t. 74, s. 496.

23 K. I. Black, S. Gupta, A. Rassi, Why do women experience untimed pregnancies?…, s. 449.

24 R. Rivera, I. Yacobson, D. Grimes, The mechanism of action of hormonal…, s. 1264.

A. F. Glasier, Fertility control, [w:] R. W. Shaw, W. P. Soutter, S. L. Stanton (red.), Gynaecology,

UK 2003, s. 437.

25 M. Obara, Z. Słomko, Metody planowania rodziny, [w:] Z. Słomko (red.), Ginekologia,

Warszawa 2008, t. 2, s. 613.

26 P. G. Stubblefield, Planowanie rodziny…, s. 289. D. R. Mishell, Family Planning, [w:]

Comprehensive Gynaecology, Wyd. 5, Mosby 2007, s. 285.

27 R. Rivera, I. Yacobson, D. Grimes, The mechanism of action of hormonal…, s. 1265.

28 A. F. Glasier, Fertility control…, s. 437.

29 M. Obara, Z. Słomko, Metody planowania rodziny…, s. 614.

30 J. Mastroianni, The follopian tube and reproductive health, „Journal of Pediatric Adolescence

Gynecology” 1999, t. 12, s. 124.

31 J. Trussell, Contraceptive failure…, s. 401. Contraception, [w:] G. F. Cunningham (red.),

Williams obstetrics…, s. 735.

32 Ibidem.

33 A. F. Glasier, Fertility control…, s. 437. D. R. Mishell, Family Planning…, s. 300.

34 M. Obara, Z. Słomko, Metody planowania rodziny…, s. 614.

• Poprzedni artykuł
• Następny artykuł